肠-脑-皮轴

皮肤与心理状态的关系: 脑-皮联接

在几十年的临床观察中, 人们意识到皮肤疾病与心理疾病之间在发病时间和严重程度方面同步或重叠. 随着研究的深入, 大脑与皮肤关联逐渐清晰,并且已组成专业的神经皮肤病学或精神皮肤病学研究组. 大脑皮肤之间的关系称为脑-皮连接.研究发现, 年轻人最常见的痤疮与抑郁、焦虑和其他心理疾病常相伴发病, 而相比其他非精神疾病,如癫痫和糖尿病等慢性疾病, 年轻痤疮患者的心理健康障碍情况可能更严重. 此外, 心理应激会加重多种皮肤疾病, 特别是免疫性皮肤病, 如过敏性皮炎、牛皮癣、脂溢性湿疹、结节性痒疹、扁平癣、慢性荨麻疹、斑秃和瘙痒等. 此外, 人们还观察到,在心理应激阶段, 皮肤的平衡状态和表皮的完整性以及保护功能会受到破坏, 皮肤天然抵抗有害微生物的能力丧失, 引起一系列皮肤疾病或症状, 可能使过敏性皮炎和牛皮癣等加重或恶化. 社会心理应激也会引起皮肤问题, 这可能是通过影响神经、免疫系统进而影响皮肤健康, 具体途径包括: 中枢途径(如下丘脑-垂体-肾上腺, hypothalamic-pituitary-adrenal, HPA)轴和蓝斑去甲肾上腺素(locus ceruleus-nore pinephrine, LC-NE)交感神经-肾上腺髓质系统)和外周途径(如皮内HPA轴和外周感觉神经与自主神经释放的介质).

现已发现, 多种活性物质, 如激素、细胞因子、p物质、活性氧等在心理应激引起的皮肤改变中发挥重要作用. 慢性束缚应激会引起小鼠的皮肤出现异常, 包括毛发周期性异常, 出现自噬现象, 并且脂质过氧化水平升高, 活化的超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶(氧化酶)减少以及自噬标记物微管相关蛋白, 如LC 3-Ⅱ (light chain 3-Ⅱ)和Beclin-1增加.同时, 这种由束缚应激引起的行为异常也能改变肠道微生物组成. 其他类型的皮肤疾病, 如白癜风、斑秃、慢性荨麻疹、系统性红斑狼疮等也都与精神因素密切相关.

皮肤与肠道健康的关系: 肠-皮联接

皮肤与肠道是人体两个最大的器官, 也是人体的外表面和内表面. 中医认为: “皮肤主一身之表, 可防御外邪侵入; 大肠为传导之官, 传化物而不藏”.虽然这两大器官在形态和功能方面相差甚远, 临床观察发现, 皮肤与大肠之间关系密切, 皮肤与肠道有非常类似的变化和表现, 皮肤疾病能引起大肠病变;大肠疾病也能引起多种皮肤病, 这就是“皮肠同病”.现代医学和生物学的发展, 已经证明皮肤与肠道之间确实存在密切联系.皮肤除受心理因素影响外, 也与胃肠道有关. 最具代表性的是肠病性肢端皮炎(AE), 这是一种由肠道对锌的吸收异常引起的遗传性锌缺乏证, 皮肤和肠道都会表现症状, 出现肢端皮炎、脱发和腹泻. 1953年之前, 治疗AE的唯一方法是母乳喂养, 直到1974年才发现锌对此病有治疗作用. AE常见于断奶儿童, 从母乳转为牛奶时会发病, 而换为母乳就会好转. 尽管母乳的锌含量低于牛奶, 但母乳本身对锌的易吸收性比锌的含量更重要, 并且可能母乳中的微生物也起作用.

其他皮肤疾病与肠道也存在密切联系. 痤疮患者出现胃肠道不适的风险非常高. 一项针对13215名12~20岁的汉族青少年的研究表明, 痤疮的患病率达51.03%; 患与未患皮肤病的青少年相比, 患者发生便秘、口臭、胃反流等胃肠道症状显著增多, 约有37%的腹胀可能与痤疮等脂溢性疾病有关.研究发现, 口周皮炎与幽门螺杆菌(Helicobacterpylori, Hp)感染引起的胃炎之间存在显著相关性, 口周皮炎的患者中, Hp感染率均超过85%. 某些药物可引起皮肤及肠道的过敏症状. 腹泻常用药物氟哌酸可引起全身皮肤瘙痒, 四肢及躯干出现皮疹, 并伴有全腹弥漫性压痛、肠鸣、腹泻以及大便出现较多黏液等皮肤和肠道症状.肠道及皮肤都属于人体与外界环境接触的内外表面, 它们具有类似的信号转导和神经支配通路. T细胞介导的免疫反应通常会引起肠道和皮肤的双重表现.我们认为, 皮肤和肠道表现呈生物学二态性, 在构成免疫屏障方面行使类似功能,只是表现形式不同.

2007~2012年, 人类微生物组计划 (the humanmicrobiome project, HMP)初步研究报道了人体鼻腔、口腔、产道、皮肤和肠道5个主要部位分布有种类达1000~1500种的微生物, 重量达1.5~2 kg, 总数量是人体自身细胞数量的10~100倍, 编码的基因数量可达人体自身的300多倍, 被称为人体的“第二基因组”和“被遗忘的器官”. 无论皮肤还是肠道, 这些微生物与外界环境之间的关联部分通过附着于其表面的微生物. 基于营养、温度、湿度等因素, 人体消化道成为世界上生物多样性最为丰富的地方之一,这些微生物包括细菌、病毒、酵母菌、真菌等. 人体微生物与健康关系密切, 它们不仅帮助人体吸收和消化营养物质, 合成维生素等必需生物活性物质,还可以维护人体免疫系统, 抵御病原微生物的侵入. 最新研究发现, 痤疮患者皮肤表面的痤疮丙酸杆菌(Propionibacterium acnes)的维生素B12的生物合成通路显著下调. 维生素B12都是由微生物合成的, 并且需要肠道分泌物的辅助才能被人体吸收, 而B族维生素缺乏会导致溃疡、口角炎和皮炎等皮肤疾病, 同时影响精神状态. 人体微生物广泛参与代谢过程, 人体血液中大约70%的物质来自于肠道, 其中36%的小分子物质是由肠道微生物产生的. 然而, 伴随着社会发展, 人体共生微生物的多样性在下降, 这种下降可能引起了多种“现代病”,皮肤病高发很可能与此相关.

肠道微生物和免疫系统相互作用, 共同进化, 能够激活宿主先天性和获得性免疫反应. 研究还发现, 肠道与皮肤具有一致的免疫因子IgT, 能引发类似的免疫反应. 肠道微生物与免疫系统相关的过敏性皮肤疾病关系也很密切.过敏性疾病的发病机制至今尚不清楚, 近年很多研究表明, 肠道微生物可能在其中扮演着重要角色.特应性皮疹或过敏性皮疹(湿疹), 在过去30年中发病率增加了 2~3 倍 , 在 3 岁内的孩子中发病率高达44%.

研究发现, 成年过敏性皮疹患者粪便中肠道微生物状况与病情严重程度具有相关性, 患者粪便中双歧杆菌(Bifidobacterium)及乳酸杆菌(Lactobacillus)的数量明显少于对照组. 研究还发现, 益生菌对该病有一定的防治效果, 从而推测肠道微生物可能是发生湿疹的重要影响因素. Noverr等人于2005年提出肠道微生物引发过敏性疾病的假说, 认为肠道微生物对宿主免疫系统的发育成熟具有重要作用, 特别是在维持黏膜免疫耐受方面作用显著.

牛皮癣与肠道和皮肤微生物密切相关, 肠道或皮肤微生物出现紊乱时会增加银屑病的易感性[.此外, 银屑病关节炎(psoriatic arthritis)是一种慢性炎症性关节疾病, 也表现为牛皮癣或银屑病等慢性皮肤炎症. 研究发现肠道微生物在此病的发病中发挥重要作用, 据此提出了皮肤-关节-肠道轴的概念, 并且发现Th17 在肠道微生物与银屑病关节炎之间发挥决定性作用.最近的研究也证明了肠道微生物与关节炎密切相关. 这些研究表明, 肠道不仅与皮肤, 而且与关节关系密切.

皮肤、肠道和大脑的关系: 肠-脑-皮轴

皮肤与大脑、皮肤与肠道之间关系密切, 而肠道与大脑之间也紧密关联. 研究发现, 肠道和大脑之间通过迷走神经连接, 90%以上的五羟色胺在肠道中产生, 并受肠道微生物影响. 肠道微生物不仅在皮肤炎症方面发挥重要作用, 还能直接影响人体的生理健康以及人的心理和行为.早在1930年, 美国宾夕法尼亚大学的皮肤学家Stokes和Pillsbury[58]就提出了肠-脑-皮肤统一理论(gut-brain-skin unifying theory). 他们通过一系列实验和临床上出现的奇特现象总结归纳出了皮肤受情绪和精神状态影响的理论和实践机制, 认为肠道, 大脑和皮肤之间存在密切联系. 他们发现, 抑郁、担忧和焦虑等情绪状态能改变胃肠道功能和微生物组成,最终导致区域性或系统性的炎症, 其中包括皮肤炎症; 约有40%的痤疮病人存在胃酸分泌过少的症状,可能胃酸的减少会引起结肠细菌进入小肠, 并破坏正常的肠道微生物. 压力引起的微生物变化可能引起肠道通透性增加, 进而引起区域或系统性的皮肤炎症.遗憾的是, 这一理论提出之后被商业开发者误解和滥用, 出现了各种参差不齐的治疗方法, 引起了医学界担忧而最终被定性为伪科学并退场, 逐渐被人们遗忘. 沉寂几十年后, 直到最近才再次被注意.

1981年, 研究人员再次发现, 一些皮肤、肠道和大脑细胞可能有共同的胚胎起源, 证明肠-脑-皮之间的密切关系. 近年来的研究已经确证肠-脑-皮肤统一理论, 并且已经有越来越多的研究者将肠道、大脑和皮肤之间的关系用肠-脑-皮轴(gut-brain-skinaxis)来表示. 肠道、大脑和皮肤之间是通过血液系统、免疫系统、内分泌系统和神经系统进行双向联接的. 肠道微生物可以通过影响系统性炎症、氧化应激、血糖控制、组织脂质含量, 甚至宿主的情绪等影响皮肤疾病].暨南大学医学院的张宏和余林中, 早在1999年就发现脂溢性皮炎患者正常的肠道微生物显著失调, 包括需氧菌总数与厌氧菌总数明显下降, 多种常见正常菌群数量和比例发生改变.此外, 胃酸分泌过少在抑郁病人中非常常见, 并且小肠细菌过度生长(SIBO)与焦虑和抑郁密切相关. 酒糟鼻是30~60岁人群中常见的慢性皮肤疾病, 该病与肠道微生物关系密切. 酒糟鼻患者出现SIBO的比例比正常人高40%以上, 通过治疗改善SIBO后, 皮肤病变也能恢复, 并且这种治疗效果能够持续至少9个月. 还有研究发现, 在消除SIBO后, 肠易激综合征病人的心理异常症状得以明显改善. 这些结果表明小肠细菌的异常与精神疾病和皮肤疾病都有关系.研究发现, 痤疮患者中有54%的肠道微生物发生明显改变. 伴有焦虑的肠易激综合征患者血液中大肠杆菌产生的脂多糖含量明显增加. 而脂多糖本身就可以引起动物产生类似抑郁的行为.

皮肤疾病除受肠道微生物, 还受皮肤表面微生物影响. 皮肤表面的微生物具有稳定性和部位特异性, 同时也受人的生理代谢状态影响. 有研究发现, 面部脂溢性皮炎的炎症严重程度与皮肤上的马拉色菌密度呈正相关, 而与油脂量无关. 皮肤上的马拉色菌还与脂溢性皮炎、特应性皮炎、马拉色菌毛囊炎、银屑病等皮肤疾病的发生和发展有关. 其他皮肤疾病, 如寻常痤疮、牛皮癣、头皮屑和梅克尔细胞瘤(等都与皮肤微生物密切相关.肠道微生物对维持正常的皮肤健康具有重要作用. 有研究发现, 用抗生素给小鼠灌胃消除肠道微生物2周后, 小鼠的毛色变得杂乱、无光泽、进食量减少、精神状态变差; 用益生菌灌胃10天后, 小鼠毛色明显变光泽, 精神状态得以改善. 研究还发现, 小鼠摄入乳酸菌后, 因应激引起的神经性皮肤炎症得以抑制, 抑制毛发生长的现象消除.这说明通过益生菌调节肠道微生物, 可以大大降低应激引起的神经性皮肤炎症. 调节肠道微生物可影响多种皮肤症状, 这是对肠-脑-皮轴理论的有力证明.

随着人们对肠-脑-皮轴的认识, 推论肠道微生物对皮肤和大脑的影响机制可能主要通过免疫系统.这是由于肠道微生物是免疫系统最初和最主要的刺激物, 对免疫系统的发育和成熟至关重要.