斑秃的西医阶梯化治疗

门诊中,面对上述斑秃患者,我们脑海里会有众多治疗方案,局部治疗包括外用糖皮质激素、外用米诺地尔酊、局部免疫治疗、外用地蒽酚、外用钙调磷酸酶抑制剂等,系统治疗包括口服激素、复方甘草酸苷等,物理治疗包括308nm准分子激光、NB-UVB等。如何能心中不慌,有理有据的针对性治疗,需要了解斑秃的阶梯化治疗。

斑秃脱发严重程度评分即SALT评分仅用于头皮部位的脱发面积评估,每一小格代表1%,以此直观地计算脱发范围,颞部18%,顶部40%,枕部24%。

基础治疗:一般治疗+外用米诺地尔溶液

1.一般治疗包括去除可能的诱因,注意劳逸结合,避免精神紧张,缓解精神压力和心理负担,对于斑秃的治疗非常重要。

2.外用米诺地尔溶液

由于米诺地尔具有促进血管扩张,改善头皮及毛囊血供;促进毛乳头细胞增殖;抑制毛囊免疫;抗纤维化的作用,对各型斑秃均适用,对于大面积斑秃而言,男性外用5%米诺地尔溶液,女性外用2%米诺地尔溶液。对于小面积斑秃而言,不论男女均建议5%米诺地尔溶液。5%米诺地尔溶液每天2次外用可作为糖皮质激素外用或ILCS的辅助治疗。接触性皮炎和多毛症是常见的不良反应。由于米诺地尔泡沫制剂不含丙二醇,所以可通过改用米诺地尔泡沫制剂减少接触性皮炎。

轻度斑秃的治疗:以局部治疗为主

局部注射糖皮质激素

脱发面积较小(轻度)的稳定期成人患者,可皮损内注射糖皮质激素。常用的药物有曲安奈德注射液和复方倍他米松注射液等。注射时需适当稀释药物(曲安奈德浓度稀释至2.5-10.0g/L或更低、复方倍他米松浓度稀释至2.33-3.50g/L或更低),皮损内多点注射,每点间隔约1cm,注射深度为真皮深层至皮下脂肪浅层(最佳的感受是阻力,注射过浅表现为橘皮外观,易致表皮萎缩或坏死。过深至帽膜下层,疗效减弱),每点注射量约0.1ml。每次局部注射剂量复方倍他米松≤7mg,曲安奈德≤40mg。复方倍他米松注射液每3-4周1次,曲安奈德注射液每2-3周1次,可重复数次,如3个月内仍无毛发生长,即应停止注射。局部注射于眉毛区域时,浓度应低于头皮,从低浓度开始以免组织萎缩﹙<1:3﹚。眉部注射注意小心防止注入血管,眼周长期使用有诱发或加重白内障可能。

局部皮损内注射糖皮质激素的不良反应主要为局部皮肤萎缩(浓度过高或注射过浅是主要原因)、毛囊炎及色素减退等,大部分可自行缓解。预防的方法是减少注射浓度和注射量,减少每处皮损注射的针数,避免注射得太浅。

局部外用激素

外用糖皮质激素是轻中度AA的主要外用药物。有效性受活性成分的效能和基质渗透性的影响,常用药物包括0.05%卤米松乳膏、0.1%糠酸莫米松乳膏及0.05%丙酸氯倍他索软膏等强效或超强效外用糖皮质激素。有毛发的脱发区剂型首选搽剂,毛发稀疏或缺如区域可选择乳膏、凝胶及泡沫剂。用于脱发部位及活动性区域,每日1-2次。如果外用糖皮质激素治疗3-4个月后仍未见疗效,应调整治疗方案。

对于面积较大的重度AA患者可使用强效糖皮质激素乳膏封包治疗(薄膜、浴帽等),封包治疗能显著提高外用药物的渗透性及持久性,能使药物能达到更深的层次,封包治疗的疗效儿童优于成人。每日最大用量不应超过2.5g。

外用糖皮质激素的不良反应主要为皮肤萎缩变薄、毛细血管扩张、毛囊炎及色素减退等,停药后大部分可缓解。糖皮质激素封包治疗期间应监测眼压,警惕青光眼的发生。

中度斑秃的治疗:往往需要系统性治疗的介入

复方甘草酸苷

剂量:儿童25-50mg, tid;成人 50-75mg,tid,疗程:3-6个月,注意电解质和水钠贮留的副作用。

小剂量糖皮质激素

对于急性进展期斑秃和面积较大的中重度成人斑秃,可酌情系统使用糖皮质激素,通过对毛囊炎症的有效抑制,可以阻止脱发的进一步发展,诱发毛发再生过程。口服一般中小剂量,如泼尼松≤0.5mglkg/d,通常1-2个月起效,毛发长出后按初始剂量维持2-4周,然后逐渐减药直至停用。系统应用糖皮质激素常可在短期内获得疗效,但减量过快或停药后复发率较高,应缓慢减药。有时小剂量糖皮质激素(泼尼松小于7.5mg/d)需维持数月,若病情需要可在密切随访下小剂量维持更长疗程。治疗中应注意监测药物的系统不良反应并及时调整治疗。若系统使用糖皮质激素3-6个月后无明显疗效,应停止使用。

需注意:系统使用使用糖皮质激素的有效率虽然较高,但并不能改变患者的复发率。其复发率与发病年龄、脱发面积及病程等相关。对于重症斑秃患者,如果脱发面积大、病程长、无自愈倾向,且对药物治疗效果差,考虑到长期药物治疗不良反应大,也可选择放弃药物治疗。

其他药物

白芍总苷:儿童:300mg,tid;成人:600mg,tid ,疗程3-6个月

柳氮磺吡啶 :1-3g/d,疗程3-6个月

羟氯喹:0.2-0.4g/d,疗程3-6个月

重度斑秃的治疗:中大剂量系统性皮质激素

激素在重症斑秃中的应用原则:早期、足量、足程(中长程,甚至需维持剂量)。

常规法:初始剂量 泼尼松30-40mg/d,1-2月后减量,逐月减5-10mg/d,维持4-6月,减至15mg/d时特别小心复脱。

脉冲法:优点:减少总计的激素用量,减少副作用,较少的用药频次,可能依从性更高,对部分常规疗法无效者,可能有效。

小剂量短间隔脉冲法:地塞米松或倍他米松0.1mg/kg/d,每周2次。强的松200mg/d,每周1次。

大剂量长间隔脉冲法:泼尼松300mg/d,每月连用3天。甲强龙500-1000mg/d,每月连用3天。大剂量激素冲击疗法对60%的急性斑秃有效,但对匍行性斑秃和慢性AAT/AAU无效。通常需要持续治疗来维持毛发再生,但随着时间延长不良反应会增加(骨质疏松、糖尿病、体重增加、促肾上腺皮质轴抑制)。停止治疗后经常会复发,而且几项研究表明儿童患者的长期疗效不佳。因为治疗方案和患者选择差别太大,很难比较这些治疗的差别。尽管这样,斑片状AA对治疗的反应相对较好。

难治性斑秃的治疗

免疫抑制剂 最常用环孢素A(CsA)

①单用CsA:剂量2.5-5mg/kg/d,bid,疗程4-6个月。安全性较高,即使对于儿童。不良反应包括肾毒性、神经毒性、高血压、高血糖,最好能监测血药浓度(50-150ng/ml)

②联合激素使用:CsA200mg/d+强的松5-10mg/d。降低激素的使用量,综合效果更佳,先用免疫抑制剂,再用皮质激素。

JAK通路抑制剂

JAK抑制剂类的药物是有前景的AA治疗方法。托法替尼(tofacitinib)、巴瑞替尼(baricitinib)、鲁索替尼(ruxolitinib)已在成人和青少年完成评估,其他JAK抑制剂也在试验中,结果很有前景。这些药物非常昂贵,已批准用于其他疾病,但对斑秃也有效。在动物模型上它们能抑制疾病的发生,在动物模型和人体中也能逆转建立的疾病模型,促进毛发再生。JAK抑制剂干扰JAK通路,减少IL-15的生成。IL-15是一种在AA表达增加的炎症细胞因子,它由IFN-γ刺激生成,来维持CD8+淋巴细胞的活性。目前尚无针对AA的确定有效的剂量,何时停止治疗以及停药后的复发也是面临的问题。这些药物相关的不良反应可能限制它们的系统应用,这也是对把它们作为外用药越来越受关注的原因。要想没有系统吸收,赋形剂也很重要。临床试验已评估了托法替尼(tofacitinib)、巴瑞替尼(baricitinib)、鲁索替尼(ruxolitinib)的下列剂量的应用。

托法替尼:剂量通常需要高于5mg,每日2次;鲁索替尼:20mg,每日2次。巴瑞替尼:7mg/d,共6个月,之后早7mg和晚4mg。一般3个月以上起效,有效率约60-70%,复发率类似激素,仍不能防止或减少复发。

0.6%鲁索替尼霜已被评估用于脱发部位,每日2次外用,对眉毛的治疗非常成功,但对头皮疗效欠佳。

接触免疫疗法

局部免疫治疗,是文献记载最完善的AA治疗方法。治疗开始前,必须用2%的方酸二丁酯(SADBE)或二苯基环丙烯酮(DPCP)溶液涂抹到脱发斑头皮48小时以致敏患者。3周后治疗开始,每周用丙酮稀释的SADBE或DPCP治疗1次,浓度选择根据致敏期皮炎的严重程度决定。不同患者甚至同一患者在整个治疗过程中的浓度都可能不同。患者治疗期间应该避免治疗部位暴露于阳光。只有在治疗部位出现毛发生长的疗效后,才可以两侧同时治疗。如果DPCP治疗6个月无效,那么DPCP的治疗很少再会取得成功。如果患者不能对2%DPCP出现过敏反应,可以改用SADBE。本治疗的目的是诱发头皮轻微的接触性皮炎,是毛囊周围的炎症浸润转变为皮炎。治疗机制仍未完全明确。可能的机制有DPCP涂抹后抗原竞争、毛囊周围淋巴细胞凋亡、毛球部CD4/CD8淋巴细胞比例改变、IL-10分泌。局部免疫治疗对疾病急性快速进展期无效。对长病程的AA或儿童(50%)患者有用。不良反应有涂抹局部出现小水疱或大疱,如果出现上述情况,患者应立刻去致敏剂,并且尽快涂抹糖皮质激素制剂。其他不良反应有颈部和枕部淋巴结肿大、面部和头皮水肿、接触性荨麻疹、流感样症状、多性红斑样反应及色素异常(包括色素沉着、色素减退、皮肤异色,甚至发生白癜风)

地蒽酚

地蒽酚作为免疫诱导剂可靶向调节细胞因子的表达。有25%的病例达到美观上可接受的毛发再生,但仍缺乏研究来证实有效性。浓度需足够高(0.5%-1%)才能诱发头皮轻微红斑。脱发处的应用时间从每天10-20min起始,然后接触时间每周增加5min,最高到1-2小时。此后就固定时间长度连续治疗3个月直至评价疗效。涂抹蒽林后应该产生轻度的刺激反应才能获得疗效。不良反应有严重的刺激反应、毛囊炎、区域淋巴结肿大,皮肤、衣物及皮损周围毛发被染色。患者应该避免眼睛接触此药物,同时涂药部位要避免日光照射。

光疗

光疗是稳定期AAT/AAU患者的一个治疗选择,因为没有头发使得UV能穿透皮肤,但毛发重新长出后就很难维持治疗效果。此外,长时间连续治疗(3次/周,共数月)导致UV的累积剂量过高。通常补骨脂和紫外线A照射(PUVA)时需口服补骨脂,但用含0.0001%8-甲氧沙林溶液的头巾进行PUVA治疗是另一个好选择,尤其可以避免系统应用补骨脂相关的不良反应。

激光治疗

308nm准分子激光治疗每周2次,至少6个月。起始剂量50mJ/cm2,每2次治疗增加50mJ。目前其研究结果仍有争议,也缺乏长期数据。

复发性斑秃的治疗:综合治疗包括激素、免疫抑制剂、JAK抑制剂、DPCP、羟氯喹等

延长原有效治疗方案的维持期,可能是减少复发的有效办法之一。病情好转后,激素可减量,但不要短期完全撤退,如必要,长期的小剂量激素维持可能是必需的,如强的松10-15mg/d。复发后,改换新的不同作用机制的方案,可能会收到新的效果。

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