中药制剂所致药疹的机制

药疹的临床表现多种多样，同一药物在不同的个体可发生不同类型的临床表现; 而同一临床表现又可由完全不同的药物引起。常见的药疹皮肤表现可以分为发疹型、荨麻疹及血管性水肿型、剥脱性皮炎或红皮病型、大疱性表皮松解坏死型、固定性药疹、多形红斑型、紫癜型等。药疹的原因比较复杂，与药物的药理作用、毒性作用、过敏反应，人的特异体质等密切相关。近年来，药疹的发生率有逐渐增高的趋势，在部分地区中药致药疹的比例近年来呈上升趋势。

在临床上中药制剂的使用范围逐渐扩大，首先中药制剂在传统的中药剂型使用的基础上，增加了颗粒剂、注射剂等剂型的应用，其次使用中药制剂的病种逐渐增加。因为中药制剂成分的复杂性和多样性，使其不良反应的机制难以明确。结合相关报道的文献，考虑中药致药疹可以分为两方面的因素。

个人体质

由于遗传、病理、生理、环境等多种因素，不同个体对药物的耐受性存在着一些差异。一般认为，药品的过敏反应多见于过敏体质者。目前虽未有明确数据证明中药致药疹的患者中，过敏体质者的比例明显高于非过敏体质者，但在临床用药时，需关注患者的过敏史以提供相关借鉴。

 药物毒理机制

因中药制剂成分复杂，作用机理尚未明确，其致敏机制有多种可能性。有些中药制剂因其本身的毒性，从而导致药疹的高发。冯健清等报道 2 例因服用含乌头碱类中药( 强力天麻杜仲胶囊、草乌甲素胶丸) 引起重症药疹医案，分别诊断为中毒性表皮坏死松解性药疹、重症多形红斑型药疹，均有首先出现严重黏膜症状，而后出现皮肤损害的特点。生物碱是一类复杂的含氮并具有碱性的有机化合物， 大多数有苦味，为无色的晶形固体，如烟碱、毒芹碱， 亦有颜色者，如黄色结晶的小菜碱。含生物碱中、成 药的毒性来源于其复杂的化学成分及生理活性成分。其对人体的损害主要是肝，并可破坏红细胞，引起进行性贫血，甚至诱发肾小管缺氧性损害。

临床上常用药物安宫牛黄丸，药典中有记载，朱砂是安宫牛黄丸的主要成分之一，而硫化汞是朱砂的主要成分，其比例大致为含汞占总成分的86.2%，硫占 13.8% 。因此，朱砂或含朱砂成分的中药不宜长期服用或过量服用，会影响病情，也有可能引发药疹等不良反应。

雷公藤药材来源于卫矛科植物雷公藤的根，又名黄藤根、山海棠、断肠草，文献记载其味苦、性寒， 有大毒，归肝、肾经，具有祛风解毒、除湿消肿、舒筋 通络止痛、杀虫解毒等功效。现代研究，雷公藤化学成分主要包括生物碱类、二萜类、三萜类、倍半萜类、苷类和其他成分，二萜类和生物碱类是主要活性成分。雷公藤所含的生物碱、二萜类、三萜类及苷类物质均有一定的毒性;其中二萜类成分毒性最大，其次 是三萜类成分，生物碱成分毒性较小。雷公藤多甙片/ 雷公藤多苷片由雷公藤根的木质部提取，其生理活性是由多种成分雷公藤二萜内酯和雷公藤生物碱等协同产生，因此临床上使用雷公藤多苷片时，不仅要警惕肾毒性，同样需注意其易致药疹等不良反应的可能。

另一个原因便是中药制剂有多味药物组成，每味药又含有多种成分，而且本身多为大分子物质，这些大分子物质，如蛋白质、多肽、多糖等，它们既具有免疫原性，又具有免疫反应性。还有许多未知的成分，配制剂时常加入一些辅助剂，它们之间有可能引起交叉感染。以双黄连注射液为例，双黄连注射液也是以过敏反应为主; 其主要有金银花、黄芩、连翘3 味药精制而成，具有抗菌消炎等作用;金银花中含有绿原酸和异绿原酸 ，早有报告绿原酸是一种致敏原，但现在一般认为绿原酸是金银花抗病毒的有效成分之一，并在质量控制时采用绿原酸作为主要指标，这就可能使此针剂不可避免地出现过敏反应。

在部分中药注射剂制备过程中，掺杂了添加剂或未完全提纯，这些因素均会引发过敏反应。例如， 鱼腥草注射液是由新鲜鱼腥草经过水蒸气蒸馏，提取挥发油配制成的灭菌水溶液，以气相色谱-质谱( GC-MS) 联用法测定显示其成分有 48 个之多，主要为甲基正壬酮( 占 9.18% ) 、十六酸( 占6.45% ) 和石竹烯氧化物( 占5.59% ) 等，另根据部颁标准，鱼腥草注射液的附加剂为聚山梨酯 80 ( 吐温 80 ) ，聚山梨酯常用作难溶性药物的助溶剂、乳化剂，一项研 究分别用鱼腥草注射液、鱼腥草蒸馏液、聚山梨酯溶液、阴性对照物和阳性对照物对豚鼠和 BN 大鼠进行主动全身过敏实验，结果显示聚山梨酯为鱼腥草注射液中的主要过敏原，其可以引起豚鼠和大鼠发生全身过敏反应，而鱼腥草蒸馏液中尚含有其他引起过敏反应的过敏原如鱼腥草素钠。相似的还有清开灵，其为安宫牛黄方衍变而成的复方制剂，现代药理研究显示，制剂中人工牛黄在生产制备中未能有效地除去人工牛黄中的淀粉及水牛角中的蛋白质导致过敏;另有认为增加清开灵注射液中有效成分的稳定性而添加的附加剂，也可作为抗原使人体致敏。

除此之外，中药制剂本身的质量安全亦成为其引发药疹的原因之一。史亦丽等对复方丹参注射液致药物热的原因进行了测试: 依据中国药典标准对样品进行细菌内毒素和有关物质检查，结果发现药物热反应的样品其细菌内毒素检查为阳性，表明发生的不良反应与注射液中所含的细菌内毒素有关，提示中药注射液质量是引发不良反应的原因之一。关于香丹注射液的不良反应研究中，发现香丹注射液不良反应的产生与药品杂质残留、质量参差不齐有关。香丹注射液属中药制剂，成分复杂，在提取、纯化、精制过程中难以除尽杂质。其中的有效成分原儿茶酚醛及一些带酚羟基的酸性成分与鞣质的化学成分相似，理化性质接近，但鞣质不易除去。鞣质能使红细胞变性、破裂，进入机体后可作为半抗原与血浆蛋白的氨基结合成更大分子的复合物而引起变态反应，导致过敏样反应或过敏性休克。

在临床应用中药注射剂的过程中，部分医护人员未认识到中药注射剂给药途径、疗效作用、安全性 等已不同于传统煎剂，不能完全用中医药理论指导中药注射剂使用，更应强调其“注射剂”概念，即使用的安全性，未按照安全计量用药，从而引发药疹。张丽娜等发现穿琥宁注射液的用药剂量高于400 mg 时，不良反应的发生频率较高，故提示不良反应的发生与用药剂量可能存在相关性，临床应用时应引起重视。王志国等发现超常剂量的清开灵注射液不良反应的发生与稀释度有一定关系( 溶酶体积一定) : 药物剂量越大，浓度越高，不良反应就越重。广藿香正气水为口服给药，2 次/ d，每次5-10mL。雷光远等在藿香正气引发的不良反应中， 每次用药剂量 20 mL 者11例，为药品说明书规定上限的2倍，更值得注意的是，55例儿童中 27例用药剂量明显超量。