带状疱疹疫苗的新进展

带状疱疹由长期潜伏在脊髓背根神经节或颅神经节中的水痘-带状疱疹病毒( varicella-zoster virus，VZV) 再激活引起，最常见于老年人及免疫缺陷人群，其最常见的并发症是带状疱疹后神经痛( postherpetic neuralgia，PHN) ，对患者生活质量和日常生活活动有显著的不良影响。而预防潜伏的 VZV 再激活引起带状疱疹及其并发症的最佳策略是接种疫苗。随着人口老龄化和社会的不断发展，带状疱疹的发病率呈显著上升趋势，我国带状疱疹的防控形势需要更多的关注，疫苗的应用，将为带状疱疹及并发症的防控发挥重要作用。

重组带状疤疹疫苗 ( recombinant zoster vaccine，RZV)

RZV是一种带状疱疹重组亚单位疫苗，由葛兰素史克公司研发，命名为Shingrix，2017年10月由美国FDA批准用于年龄≥50岁人群带状疱疹的预防，是第二个被FDA批准上市的带状疱疹疫苗，2019年在中国获批用于年龄≥50岁人群，预计在2020年中正式在中国上市，疫苗的用法为接种两 剂，中间间隔2-6 个月。重组HZ疫苗主要成分为包裹在脂质体制剂中的50μg 重组VZV 糖蛋白E(glycoproteinE，gE)和AS01B佐剂系统。gE为VZV 病毒包膜的主要成分，gE特异性抗体及其特异性 CD4+T 细胞是机体抗VZV 免疫应答的重要组成部 分。AS01B佐剂系统内含50μg3-O-脱乙酰基-4-单 磷酸脂质A(monophosphatelipid，MPL)与50μg 皂 树树皮提取物QS21，可与gE进行协同作用，更有效地刺激机体进行免疫应答，预防带状疱疹及其并发症。

对接种者体内疫苗免疫反应的研究，通过检测 gE 特异性CD4+T 细胞的表达及gE 特异性抗体的浓度。结果表明，在第二次接种后1个月，98%的接种者存在明显的免疫反应，免疫应答平均增强39倍。接种后3年仍有77%的接种者存在明显免疫应答，免疫应答平均增强8.3倍。其中，接种一月后gE 特异性CD4+ T细胞的表达率为93%，平均升 高25倍。3 年后，gE特异性CD4+T细胞的表达率 为57%，平均升高7.9倍。而接种后6年的数据提 示，与接种后3年相比，gE特异性CD4+T细胞的表 达率和抗gE抗体浓度下降了20-25%，仍高于未接种者。在接种后6年，gE 特异性细胞介导的免疫应答比预防接种值高 3.8倍，抗gE抗体浓度比预防接种值高 7.3倍。值得注意的是年龄因素对抗体反应 几乎没有影响，但对细胞gE 特异性细胞免疫存在小的影响。

关于疫苗的保护效力，临床研究纳入3万名50岁及以上的人群(其中70岁及以上人群为16500 人，结果表明与安慰剂相比，总研究组中预防带状疱疹的成功率为97.2%，70岁及以上人群中预防HZ的成功率为91.3%。关于疫苗保护效力的持久性 研究提示，疫苗接种后第 4年，对50岁及以上人群及 70岁及以上人群预防带状疱疹的保护效力分别为93.1%和87.9%。  目前正在对这些参与者进行 额外2年(总计6年)的观察，以统计更长期的保护效力数据。 以上预防带状疱疹的临床研究提示RZV 有预防PHN 的获益，但由于大部分的带状疱疹被预防了，PHN 例数有限，RZV 在确诊带状疱疹的 患者中预防 PHN的效力尚未证实。

带状疱疹好发于免疫抑制及免疫低下人群(这一人群禁用带状疱疹减毒活疫苗)。一系列的研究评估了RZV 在这一特殊人群中的免疫原性和安全性 。结果表明在此类研究中接种RZV 均未出现严重不良反应事件，在艾滋病毒感染者、肾移植患者和正在接受化疗的肿瘤患者体内具有良好的免疫原性。此外，血液恶性肿瘤患者在自体造血干细胞移植后接受RZV接种，可有60-70%的保护效力。 由于带状疱疹病毒减毒活疫苗(ZVL)的效 力随时间显著减弱，一项研究评估了在≥65岁人群曾注射过ZVL 的人群中，注射RZV 的免疫原性和安全性。结果显示，在≥65岁的成年人中，无论以前是否接种过ZVL 疫苗，RZV 诱导的强体液免疫和多 功能性CMI反应在接种后1年内持续高于接种前水平，RZV 的安全性也没有受到影响。

由于RZV 需要两剂注射，间隔2-6个月，注射的依从性值得注意，此外，由于RZV含有强佐剂，其反应原性对比老年人的其他疫苗更明显，疫苗接种部位的局部反应较为常见和明显，但局部反应通常为暂时的  (1-3天)。临床研究提示，注射RZV后发生局部不良反应和全身不良反应事件的受试者百分比分别为疼痛(78.0%)、发红(38.1%)、肿胀 (25.9%)、注射部位瘙痒(2.2%);肌痛(44.7%)、 疲乏(44.5%)、头痛(37.7%)、寒战(26.8%)、发热 (20.5%)、胃肠道症状(17.3%)、关节痛(1.7%)、 头晕(1.2%)等。但与安慰剂相比，注射RZV的严 重不 良事件发生率接种30 天分别为2.3%和 2. 2%，接种1年分别为10.1%和10.4%，均未见明 显差异。

热灭活带状疱疹疫苗

热灭活带状疱疹疫苗由默克公司研发，研究始于20余年前，但目前尚未获批。热灭活疫苗是水痘减毒活疫苗的灭活剂型，在生产中去除了病毒的脱 氧核糖核酸(deoxyribo-nucleicacid，DNA)，以规避接种后疱疹病毒潜在的致病、致癌等风险。  旨在用 于健康人群及免疫缺陷人群的带状疱疹预防。热灭活疫苗的 Ⅰ期临床试验，招募霍奇金淋巴瘤患者，患者分别在造血干细胞移植前后按免疫程序接种4剂量热灭活疫苗，结果显示，该疫苗可明 显降低带状疱疹的发病率(试验组13% 、对照组 30%) ，此后也有研究在免疫缺陷患者，如接受自体 造血干细胞移植者、接受异体造血干细胞移植者、 HIV 感染者、血液恶性肿瘤以及恶性实体瘤患者患者人群中证实了热灭活疫苗第的免疫原性及安全性。2010年开展的Ⅲ期临床试验，召集1230名 接受自体造血干细胞移植成年患者，给予4剂量热灭活疫苗接种，结果显示热灭活疫苗对带状疱疹、带状疱疹并发症、PHN 的保护效力为分别为64%、 74%及84%。目前尚未见关于热灭活带状疱疹疫苗保护力持续性的数据报道。关于热灭活疫苗的 安全性，对受试者接种第4针后随访28天，观察到严重不良事件发生率为33% ，其中与疫苗相关的严重不良事件发生率为1% ，均与安慰剂组无差别，未出现疫苗相关死亡事件，疫苗注射部位局部不良反应均为轻微。 以上研究数据说明热灭活疫苗在免疫缺陷人群中具有预防带状疱疹的中等效力，并 具有良好的安全性，后续仍需要进一步的研究以对 其保护效力、免疫原性、安全性等进行确认。

国产疫苗研究进展

已有数家国内公司获得带状疱疹减毒活疫苗临 床批件。包括长春长生、长春百克生物、长春祈健、北京万泰、上海生物制品公司。但目前国产减毒活 疫苗仍处于临床试验阶段，尚未上市应用。