新冠后遗症（上）

随着治愈出院的新型冠状病毒肺炎患者不断增加，其相关后遗症的出现成为了继急性感染后的 一场新的全球健康危机。新冠肺炎后遗症涉及呼吸、循环、神经、消化、心理认知等多个系统，且其持续时间 不定、轻重程度不一，严重影响着人们的身心健康，同时对社会的发展造成了影响。

SARS⁃CoV⁃2致病机制

作为冠状病毒科、冠状病毒β属的新成员，SARS-CoV-2的单股正链RNA基因组可编码刺突表面蛋白(S蛋白)、核衣壳蛋白(N蛋白)、基质蛋白 (M蛋白)和小包膜蛋白(E蛋白)四种重要的结构蛋白。其中，包埋于病毒包膜E蛋白表面的刺突蛋白S是决定病毒侵入宿主细胞的关键结构，包含S1和S2两个亚基。S1亚基含受体结合结构域 (receptor-bindingdomain，RBD)，负责与宿主受体结合；S2亚基则促进病毒与宿主细胞的膜融合[4]。刺突蛋白S通过与靶细胞表面特异性的ACE2受体结合进入细胞，最终攻击表达ACE2的多种靶细胞，除最主要的肺泡细胞外，还包括血管内皮、心脏、胃肠道、肾脏等。同时，肺泡等受损靶细胞释放大量的病毒和促炎因子，进一步激活免疫系统，释放细胞因子，引起细胞因子风暴，从而进一步加重病情，引起急性呼吸窘迫综合征甚至多器官功能障碍综合征等。

COVID⁃19后遗症及其原因

由于SARS-CoV-2可通过多种机制损伤机体，其后遗症可涉及人体诸多系统。研究表明，CO-VID-19患者在出院14d~3个月内，主要后遗症包括持续性疲劳、呼吸困难、生活质量下降，此外还有心肌炎、嗅觉和味觉功能障碍等。一项对武汉金银潭医院出院的1733例新冠肺炎患者进行的大型队列研究结果显示，在急性感染6个月后76%的康复患者至少存在一种持续症状，主要包括疲劳或肌肉无力(63%)、睡眠困难(26%)和焦虑或抑郁 (23%)等，此外，在急性感染期间病情的严重程度与持续症状的发生有关。这与另外一项对来自56个国家的3762例患者长达7个月的随访结果相类似。国内另一个研究小组对武汉的2433例患者在进行了电话随访，有1095例患者(45.0%)在感染SARS-CoV-2后1年反馈了至少1种不适症状，疲劳、出汗、胸闷、焦虑和肌痛最为常见，同时提出高龄、女性、急性期重症感染是后遗症发生的危险因素。而对于急性感染期间经历了重症监护治疗的患者，在出院后更容易出现新发的疲劳、呼吸困难、心理认知功能障碍等症状，60%的重症患者出院后因后遗症持续存在而无法投入正常的工作，女性及高龄同样是其危险因素。为了更好地对新冠肺炎的持续症状进行管理，国际上已有指南提出，将症状和体征持续4~12周的COVID-19定义为“症状持续的COVID-19”，而将长期持续的症状和体征定义为“新型冠状病毒肺炎后综合征”，指在SARS-CoV-2感染期间或之后出现的症状和体征，持续时间超过12周，并且不能归因于其他诊断。有研究发现，大约四分之一的出院患者的鼻咽拭子中SARS-CoV-2核酸检测仍然呈阳性，而部分受试者的阳性时间超过3个月。对于COVID-19相关受累器官出现持续性损伤的原因，除了SARS-CoV-2对机体的直接攻击外，急性期感染导致的免疫系统失调和炎症反应紊乱可能是引起长期后遗症的病理生理学基础。有关于中性粒细胞、C反应蛋白等主要炎症指标的研究表明，低度的炎症反应在患者出院后可持续存在，从而引起氧化应激，导致组织损伤。此外，对COVID-19康复患者的长期心理健康状况进行评估，结果显示，患者存在明显的创伤后应激障碍、焦虑、抑郁、失眠等心理健康问题，其相关原因可能包括性别、年龄、社会稳定性、经济状况、社会孤立以及对感染的恐惧等多种因素。

COVID⁃19后遗症临床特征

呼吸系统

由于肺是受COVID-19影响最大的器官，大量研究显示，持续性呼吸困难在出院患者中是最常见的持续症状之一。对110例非危重患者进行肺功能测定，结果显示，在出院时，患者存在不同程度的肺弥散功能受损。在出院后3个月，大约55.7%的患者遗留胸部CT异常，主要表现为毛玻璃影(44.1%)，而44.3%的患者存在肺功能异常，主要表现为肺弥散能力受损(34.8%)，且这些肺部损伤表现在持续6个月的随访中仍然占很大比例。而对于危重及重症患者，出院后则更容易出现持续性的肺功能受损，因此需要对急性感染期间被诊断为危重及重症的患者进行更加长期密切的随访以便及早帮助其进行康复治疗。有研究小组对83例住院期间不需要机械通气的重症患者出院后进行了3、6、9、12个月的连续性随访，对其肺功能、运动能力、胸部高分辨CT进行评估，结果显示，大多数康复患者的呼吸困难程度和运动能力随着时间的推移而改善，然而在随访12个月时，仍有33%的患者存在肺一氧化碳弥散量受损(<80%预测值)，24%的患者胸部HRCT存在异常，其中女性是存在持续肺弥散功能障碍的高危因素。德国的一项随访研究根据急性感染期病情严重程度将180例患者分为未住院及住院无需吸氧、需低流量吸氧、需高流量吸氧、需有创机械通气、接受体外膜肺氧合治疗组，结果显示，急性感染期病情严重程度与随访1年的肺功能损害、胸部CT、呼吸道症状明显相关。这些研究结果均表明，相当大比例的新冠肺炎患者在出院后长期存在影像学和肺功能的异常。值得特别关注的是，最近的一项随访研究对曾经感染SARS的71名医务人员进行了长达15年的观察，结果表明，部分患者仍然遗留不同程度的肺部CT及肺功能异常。由此推测，COVID-19康复患者的肺部损伤同样可能持续很长时间，在持续密切随访的同时，进行相关的肺功能康复训练以改善其肺功能是非常必要的。多国已发表了共识和指南，提出应对COVID-19患者尽早采取出院后的肺部康复措施[33]。例如肺康复(pulmonaryreha-bilitation，PR)计划，是慢性呼吸道疾病患者管理的核心组成部分，通过多学科、个性化的呼吸理疗、耐力训练、日常生活训练、心理支持等综合措施可显著提高COVID-19患者的肺功能、运动能力及生活质量，对于改善不同严重程度分级的COV-ID-19患者的呼吸系统后遗症已被证实是有效、可行、安全的。

循环系统

研究表明，有基础心血管疾病的人群与COV-ID-19不良疾病结局密切相关。同时，由于SARS-CoV-2的攻击以及细胞因子风暴、缺血、缺氧等直接、间接的机制导致心肌细胞、血管内皮细胞的损伤，造成了急性感染期的一系列循环系统的并发症，主要包括高血压、急性心肌损伤、心肌炎、心律失常等，其中，心肌损伤与院内急性感染期致命结局明显相关。研究表明，心血管症状可持续至出院后，同时可能出现新发的心血管疾病。武汉的一项队列研究显示，出院后3个月，有13%的CO-VID-19康复患者出现了明显的心血管症状，包括心率增快、新诊断的高血压病等。一项对139例曾患COVID-19的医护人员的随访结果显示，出院后11周，41.7%的康复者至少有一种与心血管系统有关的症状，主要表现有胸痛、呼吸困难等，49.6%的参与者存在心电图异常，60.4%的康复患者心脏磁共振成像(cardiacfunctionmagneticresonanceimag-ing，CMR)异常，其中共有30.9%的参与者CMR表现符合心包炎和/或心肌炎的标准。CMR是心脏功能和组织表征损伤的非侵入性参考标准，对于确诊或疑似活动性COVID-19并有心肌损伤临床证据的患者CMR可提供有关心肌损伤病因和严重程度的重要信息，在COVID-19出院患者的心血管后遗症的随访检测中可发挥重要作用。德国的一项队列研究对100例康复患者进行出院后3个月的随访，经CMR检测显示，78%的康复患者有心脏受累，主要为心肌炎(60%)。而在轻症居家康复的64例患者中进行的CMR随访结果显示，有71%的参与者被检测出存在心脏受损。Clark等对COVID-19康复的士兵进行了一项病例对照研究，纳入了50例士兵病例和50例健康士兵，研究结果显示，94%的士兵病例在康复后期出现心血管症状，进一步对确诊为心肌炎的4名士兵病例进行长期CMR随访，其中1名士兵在随访7个月时仍显示CMR异常并伴有持续活动性心肌炎。由于心肌炎等持续性心肌受累将会在中高强度体育运动期间引起心源性猝死等不良后果，因此有研究人员对既往患COVID-19的竞技运动员进行了随访，结果发现，46%运动员经CMR检测发现有晚期钆增强 (LGE)，其中15%的运动员符合心肌炎的CMR诊断标准。此类结果引起了运动心脏病学专家的关注，并提出相关病情评估及运动恢复计划。此外，在SARS康复患者中观察到，院内急性期使用大剂量类固醇治疗后可引起长期脂质代谢紊乱，这与心血管后遗症的发生相关。在COVID-19急性感染期患者中，对于病情进行性恶化的患者需酌情给予糖皮质激素治疗，是否会导致激素治疗相关后遗症的发生需要长期密切检测来观察。既往研究证实，因各种原因导致的需住院肺炎病例是院后发生心血管疾病的危险因素，且在出院后1个月内，心血管疾病的风险可增加2~8倍，即使在出院后10年仍然存在发生心血管疾病的风险。基于以上诸多现象，对于COVID-19康复患者进行长期随访至关重要。