黄褐斑的发病因素

首先遗传易感性、日光照射、性激素水平变化是目前较公认的危险因素,也是中国中西医结合学会皮肤性病专业委员会制定的《中国黄褐斑诊疗专家共识(2021版)》中提到的三大危险因素。

遗传易感性

有研究调查207例黄褐斑患者及健康对照者,发现有黄褐斑家族史的概率,两组分别为61%和13%。黄褐斑在欧洲人中不太常见,在亚洲人和拉丁美洲人中更常见,拉丁美洲人和西班牙裔以及III-V型皮肤的亚洲人更容易出现色素异常,尤其是黄褐斑和PIH。黄褐斑的发病率因太阳辐射和人口种族组成而异,在热带地区和黑化表皮型较多的患者中更为常见,容易出现治疗抵抗,迁延不愈。
关注点:黄褐斑发病与种族、肤色类型相关,从表观遗传学水平角度上,黄褐斑病变中的DNA甲基化水平降低,在临床研究中发现,黄褐斑患者经烟酰胺和视黄醇治疗后,DNA甲基化转移酶-1的水平出现了下调,这一研究发现意味着表观遗传变异可能会成为黄褐斑治疗的新靶点。虽然根据现有的文献报道,我们仅能得出一个初步的结论,但是不可否认的是,黄褐斑的遗传学仍是值得我们研究探讨的重要方面

日光照射

日光中长波紫外线(UVA)、中波紫 外线(UVB)、蓝光直接刺激黑素细胞合成色素;紫外线导致基底膜带损伤,使黑素进入真皮,弹性纤维变性,引起皮肤光老化,并诱导成纤维细胞、肥大细胞、皮脂腺细胞等分泌促黑素生成因子,如肝细胞生长因子、干细胞因子等,可激活酪氨酸酶活性,增强黑素细胞功能,促进黑素合成,最终导致黄褐斑的发生。
关注点:紫外线辐射作为引发黄褐斑的因素已有数十年的历史了,但是,即使在夏季使用强效的UVB和UVA保护剂,大多数患者的病灶也会恶化。最近显示出较短波长的可见光可通过黑素细胞中的特定传感器诱导色素沉着过度。与相同的抗UVA和UVB防晒霜相比,含氧化铁的防晒霜在广泛的紫外线防护之上提供了针对较短波长的可见光的防护,可显著减少夏季的黄褐斑复发。对于黄褐斑患者而言,物理防晒配合使用防晒产品是预防黄褐斑发生和发展的有效手段

性激素水平变化

性激素水平变化一直是黄褐斑研究的热点。性激素主要包括雌激素、孕激素和甲状腺激素。

雌激素

雌激素通过与雌激素受体(ER-α和ER-β两种亚型)结合来增强黑色素细胞活性,进而使黑色素分泌水平升高。多项研究发现:黄褐斑皮损内的上皮细胞中ER高度表达,较正常表皮增多。雌激素进入黑素细胞内与ER-β核受体结合后变构成二聚体,暴露DNA结合区,合成酪氨酸酶相关蛋白2等黑素合成限速酶,该酶协同作用催化底物多巴合成黑素。

孕激素

对于某些临床医生来说,黄褐斑被认为是怀孕期间的正常生理变化。孕激素与其受体结合后可促进黑色素体的转运,Jang等通过免疫组化发现黄褐斑皮损区的表皮与非皮损区相比,孕激素受体表达水平明显增加,但真皮中二者无明显差异。研究发现,50岁后女性黄褐斑发病率明显减少,可能与雌激素、孕激素水平降低及皮肤中活跃的黑素细胞数目减少及活跃性降低有关。

甲状腺功能

国外学者比较了70例黄褐斑患者与70例健康对照者的甲状腺功能,发现甲状腺功能异常的概率分别为18.5%和4.3%,抗甲状腺过氧化物酶抗体阳性的概率分别为15.7%和5.7%,黄褐斑患者的甲状腺功能障碍发生率明显高于健康对照组(P=0.008),提示黄褐斑患者可能伴有甲状腺功能异常,也建议黄褐斑患者应同时检测甲状腺功能。Kheradmand等行Meta分析显示:黄褐斑患者血清中促甲状腺激素、抗甲状腺过氧化物酶、抗甲状腺球蛋白均高于健康对照者,其中女性黄褐斑患者更为明显。
关注点:雌孕激素及甲状腺激素水平异常均可以诱发和加重黄褐斑,一定程度的内分泌疾病也可能导致黄褐斑的形成,可见黄褐斑不仅仅是皮肤科专科疾病,还涉及内分泌科,若还存在垂体功能障碍引起激素异常,可能还需要神经内科等多科室协同诊治。

其他危险因素

除了上述三大危险因素外,还有其他一些危险因素也可以诱导或加重黄褐斑的发生。

微量元素

锌、铜、铁是人体必需的几种微量元素,它们不仅在细胞生成中具有重要作用,并参与机体几乎所有组织中的许多代谢过程,如蛋白质及某些酶的组成。 
(1)锌离子:锌离子参与色素合成过程中某些递氢的氧化酶代谢,黑素体的化学分析也表明含有多量的锌,说明锌在色素合成过程中可能具有某些重要作用。有学者还对色素减少性皮肤病,如白癜风的研究发现其血清及头发锌值明显降低,进一步证明了这一观点。
(2)铜离子:铜离子在色素形成过程中也是一个不可缺少的重要元素,其与酪氨酸酶结合参与催化酪氨酸转变为黑色素的过程, 在色素形成中起到了重要作用。动物缺铜时, 毛发色素明显缺失。铜离子水平升高可使皮肤酪氨酸酶活性增强, 色素沉着增加进而发生黄褐斑。铜与氧自由基(OFR)的产生密切相关,无论是体内铜含量缺乏还是过量,均能促进OFR的产生。当自由基增多时,可使脂类形成脂质过氧化物 (LPO) 引起脂质过氧化作用,而皮脂中的这种不稳定的LPO又很容易继续转变并分解为丙二醛 (MDA),诱发产生色素沉着性皮肤疾病。
(3)铁离子:目前铁元素与色素代谢的关系还不太清楚,有待进一步研究。机制可能是铁催化羟自由基生成,介导脂质过氧化作用增加。
关注点:微量元素在黑素形成过程中参与催化氧自由基生成,补充维生素C、维生素E和谷胱甘肽,能有效清除氧自由基并阻止自由基连锁反应。

微生态失衡

皮肤上常驻菌(表皮葡萄球菌、痤疮丙酸杆菌等),暂居菌(金黄色葡萄球菌、革兰阴性菌及一些产色素微球菌等)这些菌群共同构成了皮肤局部的微生态环境,各菌群之间存在着共生或拮抗作用,而且皮肤本身有维持微生态平衡的能力,如果皮肤局部环境和菌群之间处于不协调状态,即微生态失衡,就会造成皮肤的病理损害。
关注点:基于黄褐斑皮损区微生态失衡是形成黄褐斑的重要病理因素,因此,临床常常采用调整皮肤菌群的生态疗法,促使黄褐斑消退。临床有报道采用康肤生膏霜、中药黄芩提取成分黄芩苷用于调整黄褐斑皮损区菌群,研究结果有统计学意义。皮肤微生态疗法日后或许会成为黄褐斑治疗的有效手段之一

心理因素

黄褐斑患者背后可能存在诸多不良心理因素,如焦虑、抑郁等,黄褐斑可能是个身心共患疾病。有研究发现在307例黄褐斑患者中,有81.11%患者伴有抑郁障碍,有29.99%患者伴有焦虑障碍,而且黄褐斑患者总体的抑郁水平和焦虑水平均显著高于国内常模。黄褐斑患者主要人群特征为:女性,年龄在30-39岁,已婚,具有高等学历,工作不稳定,收入中等。
关注点:黄褐斑背后存在较多不良心理因素,需要身心同治,心理学干预治疗很有必要。必要时可以中医药协同治疗,中医药疏肝解郁法在肝郁气滞型黄褐斑治疗中效果明显。

皮肤屏障受损

黄褐斑皮损处角蛋白、角化套膜蛋白及酸性神经酰胺酶表达异常,通过p53/阿黑皮素原(pro⁃opiomelanocortin,POMC)/TRP1信号通路促进紫外线诱导色素增加,促进皮肤色素沉着。
关注点:治疗黄褐斑需要重建皮肤屏障功能,包括修复皮脂膜和促进角质形成细胞的增殖和分化。可以通过选择合适的皮肤屏障修复保湿剂、微针、舒敏之星、LED黄光等综合治疗

其他因素

睡眠障碍、使用汞、铅含量超标等劣质化妆品、烹饪等热辐射接触、女性生殖系统疾病和肝脏疾病等也可诱发或加重黄褐斑。祛除诱发和加重因素,治疗基础疾病也是黄褐斑治疗的重要环节。
因此,诱导和加重黄褐斑的发病危险因素众多,目前发病机制复杂,尚未明确,仍需要更临床及基础研究来证实。
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